1938年10月日军占领广州、武汉后，全民族抗日战争由战略防御阶段进入战略相持阶段。日本侵略者逐渐将主要兵力用于打击敌后战场的八路军和新四军；对国民政府转变为以政治诱降为主、军事打击为辅；在占领区内，加紧扶植傀儡政权，建立和发展汉奸组织。在这种形势下，以国民党副总裁汪精卫为代表的国民党亲日派公开投降，以蒋介石为代表的国民党亲英美派反共倾向明显增长，接连发生袭击、杀害共产党领导的抗日军民的反共摩擦事件。1939年7月7日，党中央发出《为抗战两周年纪念对时局宣言》，旗帜鲜明地提出：“坚持抗战到底——反对中途妥协！巩固国内团结——反对内部分裂！力求全国进步——反对向后倒退！”

在战略相持阶段，中国共产党肩负起抗击日本侵略军的主要责任，党领导的敌后游击战争成为主要的对日作战方式。到1940年底，共产党领导的武装部队发展到50万人（东北抗日联军未计算在内），还有大量地方武装和民兵；在华北、华中、华南创建了16块抗日民主根据地。多位国际友人不远万里来到中国，参加艰苦的敌后抗战。1940年8月至翌年1月，八路军在华北发动了一次大规模的对日军的进攻，陆续参战的部队达到105个团20余万人，这就是百团大战，在抗日局面比较低沉时振奋了全国人民的信心。

在中国大片土地沦为日本占领区后，日军在这些地方实行残暴的殖民统治，犯下空前严重、灭绝人性的罪行。沦陷区党组织在极端困难的条件下，开展广泛深入的抗日宣传，积极发动组织群众，举行武装暴动，建立隐蔽战线，还通过秘密交通线安排转移大量干部和进步人士，不断向八路军、新四军和抗日根据地提供人力、物力、财力等方面的帮助。

抗日战争时期，存在着两个关系中华民族命运的矛盾。一个是民族矛盾，关系到中国存亡的问题；一个是阶级矛盾，关系到能否将全民族抗战坚持到底并在战后建设新中国的问题。中国共产党妥善处理这两种矛盾，既同国民党顽固派进行了有理有利有节的斗争，又坚持和维护了抗日民族统一战线，确保全民族抗日战争朝着正确方向发展。1939年冬至1940年春，国民党顽固派掀起第一次反共高潮，中国共产党给予坚决回击。1941年1月，国民党顽固派制造震惊中外的皖南事变。中国共产党仍然以抗日的大局为重，在军事上严守自卫，在政治上坚决反击。1941年3月，蒋介石迫于压力公开“保证”决不再有“剿共”的军事行动，国民党顽固派第二次反共高潮被击退。党中央采取强有力措施，使国民党第三次反共高潮尚未发展成大规模武装进攻就被制止了。中国共产党坚持抗战、团结、进步的方针，连续打退或制止国民党顽固派三次反共高潮，这表明党已有了能够驾驭复杂局面的成熟的领导集体。党在全国的政治地位空前提高。